繼經(jīng)歷在研新藥KN046胰腺癌適應癥的Ⅲ期臨床試驗失利后，康寧杰瑞近日再受打擊，其唯一商業(yè)化產品恩沃利單抗海外開發(fā)失利。7月1日，康寧杰瑞在美國的合作伙伴Tracon公司宣布，恩沃利單抗針對肉瘤的臨床試驗未達到主要終點，將終止進一步開發(fā)，并在短期內探索戰(zhàn)略替代方案。
自去年以來，康寧杰瑞新藥的臨床開發(fā)接連失利，公司市值一再縮水。僅手握一款商業(yè)化產品的康寧杰瑞何時才能實現(xiàn)翻身，重獲資本青睞？
首個“出海”適應癥終止開發(fā)
恩沃利單抗是康寧杰瑞唯一實現(xiàn)商業(yè)化的產品，于2021年11月在國內獲批上市，是我國首個獲批上市的國產PD-L1單抗，也是全球首款皮下注射PD-L1單抗。獲批的首個適應癥為不可切除或轉移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯配修復基因缺陷型的成人晚期實體瘤治療。與其他PD-L1相比，該藥最大的亮點便是皮下注射，可以快速完成給藥。
康寧杰瑞2019年12月發(fā)布的公告顯示，康寧杰瑞、思路迪醫(yī)藥、Tracon三方達成戰(zhàn)略合作，康寧杰瑞作為原研方負責生產和質量，Tracon負責恩沃利單抗在美國、加拿大、墨西哥及其各自屬地針對軟組織肉瘤適應癥的臨床開發(fā)和商業(yè)化。
2020年12月10日，三家公司聯(lián)合宣布，恩沃利單抗在美國的一項注冊臨床試驗ENVASRC完成首例患者給藥。該研究是一項多中心、開放標簽、隨機、非對照、平行隊列的注冊臨床試驗，旨在評估恩沃利單抗用于治療既往非免疫檢查點抑制劑治療失敗的多形性肉瘤/纖維組織細胞肉瘤患者。試驗將在美國約25個頂級腫瘤治療中心開展，共計劃入組160例患者。
在上述首例患者完成給藥時，康寧杰瑞董事長兼總裁徐霆博士曾表示，此次美國注冊臨床試驗完成首例患者給藥，是KN035全球布局的又一個重要里程碑事件，期待這項研究能夠順利進行，早日為全球患者帶來新的治療選擇。
但康寧杰瑞沒能等來好消息。
Tracon公司官網(wǎng)7月1日披露的信息顯示，ENVASRC臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在82名可評估患者中，盲法獨立中央審查的患者客觀有效率為5%，低于支持生物制品許可證申請所需的11%的ORR研究主要終點。為此，Tracon將終止恩沃利單抗的進一步開發(fā)，并在短期內完全專注于探索戰(zhàn)略替代方案，包括但不限于合并、反向合并、收購、其他業(yè)務合并、資產出售、許可或其他涉及公司的戰(zhàn)略交易。
“軟組織肉瘤適應癥并不是恩沃利單抗的重點適應癥，市場對該適應癥的成功并無過高預期。”一名不愿意具名的證券機構分析師告訴新京報記者，鑒于骨肉瘤對于免疫檢查點抑制劑的響應率不高，市場沒有過高預期，所以這次的消息對康寧杰瑞股價的影響很小。
恩沃利單抗在中國、美國、日本針對多個腫瘤適應癥同步開展臨床試驗，多個適應癥已進入注冊Ⅲ期臨床試驗。其中，在美國的軟組織肉瘤適應癥臨床開發(fā)已宣布失利，上述分析師認為，康寧杰瑞或不會再在美國開發(fā)恩沃利單抗的其他適應癥，因為美國的PD-1/PD-L1的競爭也非常激烈。
今年1月，康寧杰瑞、思路迪醫(yī)藥還與Glenmark簽訂許可協(xié)議，康寧杰瑞、思路迪醫(yī)藥同意向Glenmark授予恩沃利單抗腫瘤適應癥的獨家許可及再授權，后者將在印度、亞太區(qū)、中東及非洲、俄羅斯、獨聯(lián)體國家及拉丁美洲開發(fā)及商業(yè)化恩沃利單抗腫瘤適應癥。根據(jù)許可協(xié)議，康寧杰瑞、思路迪醫(yī)藥將向Glenmark收取包含不可退還首付款以及基于開發(fā)及商業(yè)化進展與銷售業(yè)績的里程碑付款共計7.008億美元，并按恩沃利單抗凈銷售額級別收取單位數(shù)至雙位數(shù)百分比特許權使用費。
恩沃利單抗授權“出?！钡膮^(qū)域再次擴大，該藥能否在海外臨床試驗迎來曙光，為康寧杰瑞帶來利好消息，還需時間檢驗。
臨床連遭失利，市值暴跌
恩沃利單抗首個“出?！边m應癥遭遇失利，對于康寧杰瑞而言，無疑是雪上加霜?？祵幗苋鹌煜铝硪豢钤谘行滤嶬N046，開發(fā)進度僅次于恩沃利單抗，近一年來也遭遇了兩個適應癥的臨床開發(fā)失利。該藥是康寧杰瑞旗下一款PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，有包括胰腺癌在內的多個適應癥在研，市場曾對該藥寄予厚望。但這款在研新藥的研發(fā)進展，卻導致康寧杰瑞股價自去年以來三次“閃崩”。
2023年5月19日，康寧杰瑞發(fā)布公告披露，KN046針對晚期鱗狀非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗KN046-301未能成功揭盲，因為OS未達到統(tǒng)計學顯著性差異。而在上述公告披露的前一天，康寧杰瑞股價就已經(jīng)大幅下跌18.03%，并在公告發(fā)出當日再次下跌14.23%。
2023年11月14日及15日，康寧杰瑞兩個交易日股價大幅下跌48.79%，低于10港元/股。據(jù)當時媒體報道，康寧杰瑞此前曾在電話會上透露，可能揭盲KN046胰腺癌的臨床試驗。此時股價大跌，投資者猜測是因為胰腺癌Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)泄密導致資金搶跑?？祵幗苋鸱裾J上述猜測，并于2023年11月24日發(fā)布公告澄清，在獨立第三方機構的組織下，KN046-303的揭盲數(shù)據(jù)的期中分析由iDMC獨立審閱并得出結論，屬高度機密，公司并未參與其中。2023年11月1日至2023年11月14日期間，并無公司董事、高級管理人員或關鍵雇員買賣股份。
5月28日，康寧杰瑞披露KN046治療胰腺癌的Ⅲ期臨床試驗進展：已達到預設的死亡事件數(shù)。經(jīng)數(shù)據(jù)分析顯示，總生存期結果未達到預設的統(tǒng)計學終點。此消息一出，康寧杰瑞股價閃崩，次日跌幅超44%，截至7月3日收盤，累計跌幅超50%，股價僅2.35港元/股。
針對KN046針對胰腺癌適應癥的失利對公司的影響、研發(fā)管線未來五年商業(yè)化預期等問題，新京報記者曾向康寧杰瑞發(fā)送采訪提綱，截至發(fā)稿暫未收到回復。
僅一款產品商業(yè)化
2019年-2023年，康寧杰瑞虧損額分別為8.33億元、4.28億元、4.12億元、3.26億元、2.11億元，虧損額逐步收窄，尤其是2021年恩沃利單抗獲批上市后憑借其皮下注射的獨特優(yōu)勢，在競爭最激烈的PD-1/PD-L1領域表現(xiàn)亮眼。2023年恩沃利單抗實現(xiàn)銷售收入1.96億元，同比增長32.54%。但截至目前康寧杰瑞僅這一款產品實現(xiàn)商業(yè)化。
僅憑一款產品“打天下”，在激烈的市場競爭下顯然行不通，康寧杰瑞的研發(fā)管線項目進展自然備受資本市場關注。而在研適應癥接連失利，讓康寧杰瑞的股價一蹶不振。
2019年12月12日登陸港股時，康寧杰瑞股價以13港元/股開盤，并曾于2021年7月14日沖上其歷史最高股價28.7港元/股?？偸兄狄欢冗_到259.69億港元，但截至7月3日收盤，康寧杰瑞股價已跌至2.35港元/股，總市值僅有22.68億港元，較最高市值縮水超90%。
在康寧杰瑞研發(fā)管線中，除了恩沃利單抗和KN046外，還有KN026和JSKN003進入Ⅲ期臨床試驗。
KN026是一種重組人源化抗HER2雙特異性抗體，康寧杰瑞期望其成為全球性新一代HER2靶向療法。目前，KN026作為二線或以上療法治療HER2陽性胃/胃食管結合部癌及作為一線療法治療HER2陽性乳腺癌的兩項Ⅲ期臨床試驗正在中國進行。
JSKN003是一種靶向HER2雙表位ADC，雙表位HER2靶向性使JSKN003具有更強的內吞誘導及旁觀者殺傷效應，使其在HER2表達腫瘤中具有較強的抗腫瘤活性。目前，JSKN003正在澳大利亞開展I期臨床研究，在中國進行Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，并積極推進中國Ⅲ期臨床試驗開展。
兩款藥的靶點HER2也是當下最熱門的研發(fā)靶點之一。新京報記者查詢智慧芽全球新藥情報庫，截至7月3日，涉及HER2靶點的藥物共有641款，其中，ADC最多，共有132款，其次為單抗、小分子化藥、生物類似藥、雙抗等。其中，針對HER2靶點的ADC中，有3款在中國獲批上市，分別為維迪西妥單抗、德曲妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗，三款藥物均為包含HER2靶點在內的雙特異性抗體。其中，德曲妥珠單抗是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的首款針對HER2陽性的泛實體瘤ADC藥物，也被業(yè)內稱為ADC“藥王”，將是康寧杰瑞的JSKN003上市后的強勁對手。
不過，上述分析師認為，JSKN003為靶向HER2雙表位ADC，其設計和療效與已有同靶點上市藥物的療效具有差異化。從中長期來看，康寧杰瑞HER2雙抗及ADC管線的研發(fā)進展值得期待。
針對恩沃利單抗首個適應癥“出?！笔Ю肮驹诠墒猩系谋憩F(xiàn)等問題，截至發(fā)稿，康寧杰瑞亦未回復。
